Vorwort

Durch die Analyse der objektiven Zusammenhänge stellt das folgende Essay die Frage nach der Begründbarkeit und Sinnhaftigkeit der gegenwärtigen Einsatzstrategie für Glukokortikoide im Rahmen der Therapie der Multiplen Sklerose (kurz MS). Ich glaube, dass die bestehende Therapiestrategie ein Paradigma im Kuhnschen Sinne ist. Ich glaube auch, dass Kuhns Aussage, Studierende akzeptierten „Theorien wegen der Autorität des Lehrers und des Lehrbuches, nicht aufgrund von Beweisen“,[1] in diesem Zusammenhang in erschreckender Weise Realität wird. – Im Fazit demonstriere ich dann, dass ein anderer Gebrauch der Glukokortikosteroide zur Therapie der MS zumindest denkbar und dieser Ansatz es Wert ist, empirisch überprüft zu werden.

Meine Erkenntnisse bezüglich der generellen Erforschung der Glukokortikosteroide in den 1940er / 1950er Jahren erweitern sich ständig. Dies führte schließlich dazu, dass ich 2015 ein weiteres Essay schrieb: „Die Beobachtung natürlicher Remissionen der rheumatoiden Arthritis, die Entdeckung der Wirkung des Kortisons / Kortisols und die dialektische Schlussfolgerung daraus für die Therapie der Multiplen Sklerose“ – Mittlerweile habe ich das Essay von 2014 überarbeitet und große Teile meines Essays von 2015 darin integriert. Durch diese Maßnahme hoffe ich, die Bedeutung der Wissensgenese aus der Anfangszeit der Erforschung des Kortisols für die therapeutische Praxis generell, und für die MS-Therapie im Speziellen, deutlicher zu machen.

Formales:

  1. Da dies ein Essay in deutscher Sprache ist, schreibe ich auch durchgehend Kortison / Kortisol anstatt Cortison / Cortisol. Die Schreibweise mit ‚C‛ ist zwar auch gebräuchlich, aber sie ist an die englische Schreibweise angelehnt, dann wäre es jedoch meiner Ansicht nach korrekter, das ganze englische Wort zu gebrauchen.
  2. Da es von Anfang an von mir beabsichtigt war, diese Arbeit interaktiv zu gestalten, griff ich gezielt auf Literatur und Artikel zurück, die frei im Internet zugänglich sind, sodass jeder Leser sofort auf diese Zugriff nehmen kann, ohne die medizinischen Fachbibliotheken von Universitäten aufsuchen zu müssen. – An manchen Stellen, vor allem bei der Darstellung der historischen Entwicklung der Glukokortikosteroidtherapie der MS, musste ich jedoch auf schriftliche Fachbücher zurückgreifen.
  3. Wenn möglich, wurde von mir bei Angabe von wissenschaftlichen Publikationen im Netz das „Internet Archive“ verwendet, das in Momentaufnahmen von Webseiten digitale Daten in frei zugänglicher Form über lange Zeiträume hinweg archiviert.[2]
  4. Die Zitierweise für Internetpublikationen richtet sich nach der Empfehlung von Florian Meixner, die er auf „historicum.net“ gibt.[3] Wird von mir ein „snapshot“ von Internet Archive zitiert, setze ich dessen Datum hinter die URL. – Für manche Internetpublikationen ist die Zitierweise durch die Herausgeber bereits vorgegeben.
  5. Für die Klärung verschiedener Sachverhalte beziehe ich mich auf Wikipedia-Artikel. – Wikipedia gilt unter deutschen Historikern als nicht zitierfähig, weil die Autoren der Artikel nicht namentlich genannt werden. Ich meine jedoch, dass dies der wissenschaftlichen Qualität der Artikel größtenteils keinen Abbruch tut, und verzichte im Rahmen dieses Essays auf derartige Haarspaltereien.
  6. Da ich dieses Essay auch als E-Book bei einem Verlag veröffentlicht habe, ist es mir von Seiten des Verlages aus nicht gestattet, diesen Text als herunterladbare PDF-Datei auf meiner Webseite anzubieten. – Es ist jedoch problemlos möglich, den Fließtext zu markieren, und in die Zwischenablage des Rechners zu kopieren. Von dort aus lässt er sich ebenso problemlos in ein beliebiges Textverarbeitungsprogramm einfügen.
  7. Das Essay selber umfasst samt Einzelnachweisen und je nach Formatierung ca. 20 gedruckte Seiten. – Der Text ist unter der Lizenz "Creative Commons Attribution-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-ND 4.0)“ verfügbar.

Mein besonderer Dank gilt der Apothekerin Frau Cora Wroz, Frau Kerstin Husen M. A. und Frau Elke Brandt für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

 

 

 Inhalt

1. Einleitung

2. Die Entdeckung der Wirkung des Kortisols bei rheumatoider Arthritis

3. Ätiologie und Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, und die Festlegung der Initialdosis von Compound E im Jahr 1948. – Ätiologie und Pathogenese der Enzephalomyelitis disseminata.

4. Geschichte der Glukokortikoidtherapie der Multiplen Sklerose

5. Fazit

6. Einzelnachweise

 

 

 1. Einleitung

Glukokortikoide / Glukokortikosteroide werden erst seit Anfang der 1970er Jahre als Arzneimittel zur Therapie von einzelnen Symptomen der Multiplen Sklerose (kurz MS) / Encephalomyelitis disseminata (kurz ED) eingesetzt,[4] obwohl sie bereits im September 1948 erstmalig erprobt worden waren,[5] und seit 1951 in den USA und seit 1953 / 54 auch in Europa als „Hydrocortison“ auf dem Arzneimittelmarkt zur Verfügung standen (bzw. immer noch stehen).[6] Es stellt sich daher die Frage, welche MS-Therapiestrategien mit Glukokortikosteroiden zu welchem Zeitpunkt empfohlen wurden und warum – soweit die Beantwortung dieser Frage mir aufgrund der Verfügbarkeit von gedruckter Literatur und Internet-Quellen möglich war.

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Exkurs Glukokortikoide / Glukokortikosteroide: Prinzipiell ist es wichtig zu wissen, dass „Kortison“ nur der umgangssprachliche Oberbegriff für in ihrer chemischen Struktur ähnliche, aber nicht identische Wirkstoffe ist.[7] „Glukokortikoide“ ist der Oberbegriff für sämtliche Substanzen dieser Stoffgruppe. Es wird zwischen natürlichen Glukokortikoiden, die physiologisch im Organismus vorkommen, und synthetischen Glukokortikoiden, die als Arzneimittel Verwendung finden, unterschieden.[8] – Ob ein Glukokortikosteroid ein Kortison ist oder aber ein Kortisol, hängt davon ab, ob eine Hydroxid- (Kortisol) oder eine Ketogruppe (Kortison) zum Molekül des Wirkstoffes gehört;[9] z. B. ist „Prednisolon“ ein Kortisol und kein Kortison.

Die synthetischen Glukokortikoide, die als Arzneimittel Anwendung finden, werden vor allem auch nach ihrer Wirkstärke unterschieden. Als Maßstab zur Festlegung der Wirkstärke dient das sogenannte „Prednisolon-Äquivalent“. So entsprechen 5 mg „Prednisolon“ in ihrer Wirksamkeit z. B. ungefähr 4 mg „Methylprednisolon“ oder 0,75 mg „Dexamethason“.[10]

Die natürlichen Glukokortikosteroide entfalten ihre Wirkung in nahezu allen Zellen des Organimus und kommen faktisch ubiquitär vor, so erfüllen sie z. B. wichtige Funktionen im Stoffwechsel der Zellen oder beeinflussen den Elektrolythaushalt. – Die synthetischen Glukokortikoide werden aufgrund ihrer antiphlogistischen bzw. antiinflammatorischen Wirkung hauptsächlich zur Hemmung von Entzündungen eingesetzt.[11]

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Die entzündungshemmende Wirkung der Glukokortikoide wurde von dem amerikanischen Rheumatologen Philip Showalter Hench entdeckt. Er hatte beobachtet, dass Schwangerschaften bei Rheumapatientinnen zu einer Unterbrechung des Krankheitsgeschehens führten (des weiteren hatte er diese Beobachtung auch bei Rheumakranken gemacht, die an einem Ikterus litten).[12] Insgesamt beobachtete Hench dieses Phänomen systematisch im Rahmen von Studien in den Jahren 1929, 1933, 1934, 1935, 1938 (in jenem Jahr dreimal), 1940 und 1949. Daraus folgerte er die Arbeitshypothese, dass es für den Zusammenhang der Krankheitsunterbrechung bei Rheuma durch Schwangerschaft sowie Ikterus eine gemeinsame biochemische Ursache geben müsse,[13] und vermutete seit 1938, dass ein Hormon der Nebennierenrinde dabei eine ursächliche Rolle spielen könnte.[14]

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Exkurs Nebenniere / Nebennierenmark / Nebennierenrinde: Die Nebennieren sind paarig angeordnete endokrine Drüsen, die jeweils dem oberen Pol einer Niere aufsitzen. Eine einzelne Nebenniere besteht aus dem Nebennierenmark, das vor allem Adrenalin und Noradrenalin an das Blut abgibt, und der Nebennierenrinde, deren drei Schichten Glukocortikoide, Mineralokortikoide und Geschlechtshormone in den Blutkreislauf sezernieren.[15]

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Wodurch wurde Henchs Vermutung, dass der rheumatoiden Arthrtis eine biochemische Ursache zu grundeliegen könnte, angeregt? – Im Jahr 1905 war durch den britischen Arzt Ernest Starling der Begriff „Hormon“ als Kategorie für Substanzen wie z. B. das „Insulin“ festgelegt worden. Starling hatte dabei die Vorstellung eines von „chemischen Botenstoffen regulierten Körpers“ (heute weiß man, dass diese Kategorie aus sehr unterschiedlichen chemischen Stoffen besteht).[16] – Wie auch immer, in den Jahrzehnten ab 1900 wurden verschiedene Hormone und die Zusammenhänge mit den durch ihren Mangel verursachte Krankheiten entdeckt. Vor diesem historischen Hintergrund wurden dann seit Anfang der 1930er Jahre Addison-Patienten erfolgreich mit einem Extrakt aus der Nebennierenrinde von Schlachttieren behandelt, dem sogenannten „Cortin“.[17]

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Exkurs Addison-Kankheit (Bronzehautkrankheit): Durch die Schädigung der Nebennierenrinde, die unter anderem die Steroidhormone produziert, zu denen auch das Kortisol gehört, kommt es auch zu einem Kortisolmangel im Organismus. – Morbus Addison führte bis zum Ende der 1920er Jahre über kurz oder lang zum Tod des Addison-Patienten, weil die fehlenden Hormone lebenswichtig für den Stoffwechsel des Organismus sind.[18]

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Damit war klar, dass in diesem Extrakt physiologisch wirksame Hormone enthalten sein mussten, an deren Isolierung unter anderem die beiden Chemiker Tadeusz Reichstein (Schweiz) und Edward C. Kendall (USA) arbeiteten,[19] der wie Hench an der Mayo Clinic in Rochester tätig war.

Reichstein und Kendall gelang ungefähr zeitgleich im Jahr 1937 die Isolierung des Hormons Kortisol (17-Oxy-11-dehydro-corticosteron)[20], welches Kendall „Compound E“ und Reichstein „Substanz Fa“ nannte.[21] Reichstein war es jedoch, dem es als erster (1943) gelang, das Hormon aus Rindergalle synthetisch herzustellen (Kendall konnte das Hormon lediglich aus vorhandenen Nebennierenrinden extrahieren).[22]

Verbunden mit dem erwarteten Eintritt der USA in den Zweiten Weltkrieg wurde die Erforschung der Nebennierenrindenhormone durch die „Mayo-Clinic“ von Seiten des amerikanischen Staates seit 1941 gefördert. Ziel war es, ein Dopingmittel für Kampfpiloten zu entwickeln, das verhindern sollte, dass diese in großen Höhen ohnmächtig wurden.[23] Dazu muss man wissen, dass es 1941/42 weltweit keine in Serie produzierten Druckkabinen oder Druckanzüge für Piloten gab.[24] Hinzu kam, dass angenommen wurde, dass der Kriegsgegner Deutschland aus genau diesem Grund die Erforschung dieser Hormone ebenfalls vorantreiben würde.[25] – Vor diesem Hintergrund ist auch die Einbeziehung von Chemikern der Firma „Merck“ seit 1942 in den Forschungsprozess zu sehen.[26] Es ging hier um die Vorbereitung der industriellen Massenproduktion einer möglicherweise kriegswichtigen Droge. – Die medizinische Bedeutung von Compound E wurde jedoch erst durch einen Therapieversuch des Rheumatologen Hench im Jahr 1948 an der „Mayo Clinic“ erkannt.

 

2. Die Entdeckung der Wirkung des Kortisols bei rheumatoider Arthritis

Wie zuvor bereits dargestellt, war es für Hench seit 1938 wahrscheinlich, dass eines der Nebennierenrindenhormone für die beobachteten Remissionen bei rheumatoider Arthritis verantwortlich war.[27] – Im Januar 1941 beschlossen dann Hench und Kendall auf einer internen Konferenz in der Mayo Clinic Compound E an Rheumapatienten zu testen, sobald es in ausreichender Menge für die medizinische Forschung zur Verfügung stehen würde,[28] und im September 1948 waren schließlich ausreichende Mengen des Hormons vorhanden, das durch das amerikanische Pharmaunternehmen Merck synthetisiert wurde.[29]

Compound E wurde erstmals am 21. September 1948 einer schwer rheumakranken jungen Frau in einer Dosis von 100 mg injiziert; bis zum 28. September erfolgten weitere tägliche Injektionen mit 100 mg dieser Substanz. Danach wurde die Dosis für vier Tage auf 50 mg, danach wiederum auf 25 mg pro Tag an 10 aufeinanderfolgenden Tagen abgesenkt. – Die Absenkung der Dosis erwies sich jedoch gemäß Hench als Fehler, denn war die „Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit“ seit Beginn der Therapie von 111 auf 86 mm gefallen, stieg sie wieder rapide an und betrug schließlich 118 mm.[30]

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Exkurs Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit: Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (kurz BSG) ist ein unspezifischer Labortest, um festzustellen, ob im Organismus Entzündungen vorliegen, denn bei Entzündungen sinken die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) in einer 3,8 %igen Natriumcitratlösung, die sich in einem speziell graduierten Glasröhrchen befindet, schneller ab als bei gesunden Menschen. – Erythrozyten besitzen normalerweise ein negatives Oberflächenpotenzial und stoßen sich gegenseitig ab. Bei einem inflammatorischen Prozess jedoch vermindert sich dieses Oberflächenpotenzial, wodurch es zur Bildung von Zellaggregaten (sogenannten „Geldrollen“) kommt. Zellaggregate sind schwerer als einzelne Erythrozyten und sinken daher schneller ab.[31]

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3. Ätiologie und Pathogenese der rheumatoiden Arthritis, und die Festlegung der Initialdosis von Compound E im Jahr 1948. – Ätiologie und Pathogenese der Encephalomyelitis disseminata.

Henchs Annahme, dass es eine biochemische Ursache für die rheumatoide Arthritis gäbe[32] ist insofern bemerkenswert, als dass diese Krankheit heute als Autoimmunkrankheit mit unbekannter Ätiologie gilt (mittlerweile weiß man auch, dass Glukokortikoide unter anderem eine immunsuppressive Wirkung entfalten)[33].

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Exkurs rheumatoide Arthritis / primär chronische Polyarthritis: Die Ätiologie ist weitestgehend ungeklärt, doch man weiß, dass Antigene im Bindegewebe feigesetzt werden, die wiederum die Bildung von Antikörpern durch das Immunsystem aktivieren. Daraufhin kommt es zur Bildung von Anti-Antikörpern, die mit Komplement, Antigenen und Antikörpern sogenannte Immunkomplexe bilden. Diese Immunkomplexe werden zwar im Bindegewebe des gesamten Körpers abgelagert, aber im Frühstadium der Erkrankung kommt es zunächst meist zu entzündlichen Reaktionen in den Gelenken, die auf Dauer zu deren Zerstörung führen.[34]

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Als Hench jedoch auf die Idee kam, die soeben entdeckten Nebennierenrindenhormone einzeln, aber unsystematisch für die Therapie der rheumatoiden Arthritis auszuprobieren (wobei es auch zu Rückschlägen kam),[35] steckte auch die sogenannte „moderne Immunologie“ erst noch in den Kinderschuhen.[36] Er hatte also nur eine vage Vorstellung von der Ätiologie dieser Krankheit und gar keine Vorstellung von ihrer Pathogenese! Henchs Experimente beruhten somit einzig und allein auf systematischer Patientenbeobachtung, ohne dass er die Wirkung von Compound E auf zellularer Ebene kannte, noch hatten weder er noch Kendall die körpereigenen Referenzwerte für dieses Hormon zuvor bestimmt.

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Exkurs Ätiologie und Pathogenese der Multiplen Sklerose: Auch die Multiple Sklerose gilt als Autoimmunkrankheit.[37] Es wird vermutet, dass sie durch T-Lymphozyten ausgelöst wird, die die Oberfläche des Myelins irrtümlich mit den Antigenen von Krankheitserregern verwechseln.[38] Hierbei ist es äußerst wichtig zu verstehen, dass die T-Zellen gar nicht in das Zentralnervensystem (kurz ZNS), sondern zum Immunsystem des übrigen Organismus gehören und dort auch keinen Schaden anrichten. Erst die Tatsache, dass sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, macht sie (gemäß des Modells) gefährlich.[39] – Aus diesem Grund haben auch Immunsuppressiva so verheerende Nebenwirkungen, weil sie die Immunantwort / die T-Lymphozyten bereits diesseits der Blut-Hirn-Schranke dämpfen, wo sie dringend für die Infekt- und Tumorzellenabwehr gebraucht werden!

Gemäß der Autoimmuntheorie werden die T-Lymphozyten vor Ausbruch der eigentlichen Erkrankung im Rahmen des Blutkreislaufs auf ihrem Weg durch die Lunge darauf ‚trainiert‛ Gefäßbarrieren zu überwinden.[40] Im ZNS angekommen, sollen die T-Zellen das Myelin als körperfremd indentifizieren und sich zu ihren verschiedenen Untergruppen ausdifferenzieren. Hierzu gehören die zytotoxischen T-Lymphozyten, die die Oligodendrozyten und Neuronen direkt angreifen könnten. Eine weitere Untergruppe der T-Zellen, die Typ1-T-Helferzellen, geben Zytokine ab, die die Blut-Hirn-Schranke schädigen könnten und es somit anderen Zellen des Immunsystems des Organismus ermöglichten, in das ZNS einzudringen.[41]

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Angesichts des Fehlens konkreter Vorstellungen über die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis stellt sich die Frage, auf welcher wissenschaftlichen Grundlage eigentlich die Initialdosis von 100 mg Compound E für den ersten Therapieversuch von dem Chemiker Kendall (nicht vom Rheumatologen Hench) festlegt wurde.[42]

Der Arzt und ehemalige Weggefährte Henchs – John Glyn – merkt zu dieser Fragestellung in einem Aufsatz vom Dezember 1997 an: „No one has ever explained to me why they decided to use the pharmacological dosage of 100mg for initial injections. This corresponds to at least ten times the dose of DOCA then recommended for treatment of Addison's disease. Had they used the smaller dose, the antiinflammatory potential of corticosteroids might have taken much longer to emerge, Merck might have abandoned the costly quest for commercial synthesis and the progress of corticosteroid research might have been much delayed. They were also lucky in the size of the crystals which they used. Had the crystals been larger they would probably have formed depots at the injection sites, with inadequate absorption (to say nothing of the fact that depot residues of injected steroids can cause horrific abscesses).“[43]

Glyn hat mit seiner Vermutung recht, dass Merck kurz davor stand, die Erforschung von Compound E aufgrund fehlender Nützlichkeitsnachweise ad acta zu legen; denn noch während des Krieges war deutlich geworden, dass Compound E (in relativ geringer Dosierung) als Dopingmittel zur kurzfristigen Leistungssteigerung ungeeignet war, und auch ein medizinischer Nutzen ließ sich nicht erkennen (leider belegt Rook diese These nicht mit einer Quelle).[44] – Ferner ist zu Glyns Ausage anzumerken, dass es sich bei DOCA (Desoxycortonacetat) nicht um ein Glukokortikoid, sondern um die Acetatform des Mineralokortikoids „21-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion“ handelt; die Vergleichbarkeit der Dosierung dieser Substanzen ist also nicht unmittelbar gegeben.[45]

Wichtiger als der Vergleich mit DOCA ist, dass es im Jahr 1946 bereits Therapieversuche mit der chemisch engverwandten Substanz „Compound A“ an der Mayo Clinic gegeben hatte. Diese Versuche waren von dem Rheumatologen Dr. Edwin Kepler durchgeführt worden, und er hatte hierfür eine Dosis von 200 mg gewählt.[46] Bei der Festlegung der Initialdosis von Compund E bestand also bereits ein Vorbild für Kendall, an dem er sich orientieren konnte. Gemäß Rook kam hinzu, dass bereits Versuche mit 50 mg Compound E ergebnislos durchgeführt worden waren.[47] wobei unklar ist, auf welche Versuche er sich hierbei bezieht.

4. Geschichte der Glukokortikoidtherapie der Multiplen Sklerose

Die Frage, ob Glukokortikoide eine positive Wirkung auf MS-Schübe haben, wurde schon sehr früh untersucht, und man kam zu dem Ergebnis, dass sie wirkungslos seien. Der Arzt J. M. Carlisle veröffentlichte im Jahr 1950 einen entsprechenden Artikel im „British Medical Journal“, in dem er die möglichen Anwendungsgebiete der Glukokortikosteroidtherapie beschrieb.[48]

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Exkurs James M. Carlisle: Carslisle war medizinischer Direktor des amerikanischen Pharmaunternehmens Merck. Er traf sich erstmals mit Hench eine Woche nach dem ersten erfolgreichen Therapieversuch mit Compound E in New Yorck. Im Auftrag von Merck sollte Carlisle dann vor Ort in den kommenden Wochen die scheinbar bahnbrechenden Forschungsergebnisse an der Mayo Clinic verifizieren bzw. darüber entscheiden, ob das Pharmaunternehmen aus dem Projekt aussteigen würde.[49]

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Noch 1966 schreibt Klaus Poek in seinem Lehrbuch „Einführung in die klinische Neurologie“ über die Therapie der Multiplen Sklerose: „Große Hoffnungen hatte man an die Behandlung mit Nebennierenrindenpräparaten geknüpft. Inzwischen haben statistische Untersuchungen an vielen Kliniken einwandfrei gezeigt, daß nach Corticosteroiden eine Besserung nicht häufiger oder rascher eintritt als nach der Spontanprognose zu erwarten war.“[50]

Erst eine Studie zur MS Therapie mit Glukokortikoiden im Jahr 1969 kam zu Ergebnissen, die denen von Carlisle entgegengesetzt waren.[51] – Folgerichtig beginnt auch Poek seine Therapieempfehlungen in der zweiten Auflage seines Buches von 1972 zaghaft zu revidieren: „Nebennierenrindenpräparate [hervorgehoben im Original] haben auch nach neuesten Statistiken (Doppelblindversuch) keine Wirkung. Lediglich bei akut lebensbedrohlichen Zuständen, etwa bei frischen Herden in der Medulla oblongata, kann man kurze Zeit Prednison in der Dosis von 100 mg/die unter dem Schutz von Antacita geben [sic!], um damit eventuell eine Wendung zum Besseren herbeizuführen. Absolut indiziert ist die Corticoidbehandlung bei Opticusneuritis, gleich welcher Ätiologie.“[52]

Spätestens 1978, in der 5. Auflage seines Buches (die dazwischen erschienenen Auflagen standen mir zur Auswertung nicht zur Verfügung), gibt Poek seine Beschränkung der Anwendung von Glukokortikosteroiden auf Opticusneuritis und MS Herde in der Medulla oblongata aus dem Jahr 1972 endgültig auf. Er empfiehlt folgerichtig prinzipiell die Verabreichung einer initialen Dosis von 100 mg Decortilen, das dann über mehrere Wochen „ausgeschlichen“ wird.[53]

In der 1992 erschienenen 8. Auflage seines Buches beginnt Poek dann zögerlich, von der initialen Dosisempfehlung von 100 mg Methylprednisolon abzurücken, indem er ihre Wirksamkeit mit einer sogenannten „Pulstherapie“ von 500 mg über 5 Tage gleichsetzt.[54]

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Exkurs Wirkstärke verschiedener Glukokortikoidpräparate:[55]

Handelsname

Wirkstoff

Wirkstärke

(Cortisol = 1)

z. B. Decortin®

Prednison

4

Decortilen®

Prednyliden

4

z. B. Urbason®

Methylprednisolon

5

 

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1998 gibt Poek schließlich seine ursprüngliche Dosierungsempfehlung endgültig kommentarlos auf und empfiehlt nur noch die Pulstherapie mit 500 mg Methylprednisolon über 5 Tage oder 1.000 mg über 3 Tage.[56] – 2006, in der 12. Auflage des Lehrbuches, das von Werner Hacke mit bearbeitet wurde, wird dann sogar ausdrücklich vor der ursprünglichen Dosisempfehlung gewarnt: „Initiale Dosen von 100 mg pro Tag haben auf die Schübe keine bessere Wirkung als Placebo.“[57])

Die Leitlinien der „Deutschen Gesellschaft für Neurologie“ (kurz DGN) aus dem Jahr 2008 empfehlen dementsprechend ebenfalls die Pulstherapie über 5 oder 3 Tage und darüber hinausgehend die Wiederholung der Pulstherapie mit der doppelten Menge Methylprednisolon, wenn sich die Symptome 14 Tage nach Beendigung der ersten Pulstherapie nicht gebessert haben.[58]

 

5. Fazit

Von allem Anfang an stand die unausgesprochene Frage nach der richtigen Dosierung des künstlich gewonnenen Kortisols im Raum. – Hench unterlief der grundlegende Fehler, nach dem erfolgreichen Versuch im Jahr 1948 von der tieferen Erforschung der natürlichen Prozesse abzusehen, und stattdessen, aufbauend auf falschen Prämissen, Schlussfolgerungen für die ärztliche Praxis zu ziehen!

Sein Therapieansatz beruhte auf der Kombination der praktischen Patientenbeobachtungen vieler Jahre und einer unausgereiften Theorie über die hormonelle Steuerung der Körperprozesse durch Hormone der Nebennierenrinde; Henchs bzw. Kendalls eigentlicher Fehler aber war es, nach dem Therapieexperiment, mit dem Compound E (Kortisol) als das entscheidende Hormon identifiziert worden war, nicht zu erforschen, in welcher natürlichen Konzentrationsstärke es im Körper von (rheumakranken) Frauen im Verlauf der Schwangerschaft vorkommt! – Tatsächlich steigen die Referenzwerte für an Bluteiweiße gebundenes und ungebundenes Kortisol im mütterlichen Blut bei gesunden Frauen während der normalen Schwangerschaft ,stark‛ an, aber trotzdem bewegen sich diese Werte im Bereich von Mikrogramm![59] Um die tatsächliche Bedeutung dieser Fakten zu verstehen, muss man sich vergegenwärtigen, dass ein Mikrogramm (µg) ein Millionstel Gramm ist, und ein Milligramm (mg) ein Tausendstel Gramm;[60] ein Mikrogramm ist also ein Tausendstel Milligramm. – Eine geradezu homoeopathische Konzentrationsstärke!

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Exkurs Mikroanalyse: Von 1910 an erarbeitete der österreichische Chemiker Fritz Pregl die Grundlagen für die quantitative Analyse der chemischen Zusammensetzung von organischem Material[61] „in kleinsten Probenmengen, wie sie in der Regel für klinisch-chemische Untersuchungen zur Verfügung stehen“,[62] und „erlaubte bzw. beschleunigte die Strukturaufklärung zahlreicher biologisch wichtiger Naturstoffe, etwa der Vitamine und Hormone“.[63]

Pregl veröffentlichte seine bahnbrechenden Forschungsergebnisse in der Monographie „Die quantitative organische Mikroanalyse“ (1917, 3. Auflage 1930).[64] – Im Jahr 1923 wurde ihm dann für die Entwicklung der Mikroanalyse der Nobelpreis für Chemie verliehen.[65]

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Wie der obige Exkurs zur Mikroanalyse zeigt, hätten Kendall und Reichstein um die natürliche Konzentrationsstärke von Kortisol gewusst haben können, da die quantitative chemische Analyse von organischem Material spätestens seit 1923 weite Verbreitung gefunden hatte.[66] Tatsächlich führten offensichtlich weder Kendall noch Reichstein quantitative Analysen durch, sondern beschränkten sich auf die rein qualitative Analyse der chemischen Bestandteile der Nebennierenrinde und die synthetische Herstellung des Kortisols. – Hench hatte also für seine Therapieversuche keinerlei Anhaltspunkte für die Dosierung von Compound E, die auf der Analyse der natürlichen Konzentrationsstärken basierten.

Stattdessen unternahm er den Versuch, die Arzneimitteldosis von einem hohen Niveau her kontinuierlich abzusenken, mit dem Effekt, dass sich die Entzündungsprozesse wieder verstärkten; daraus zog Hench wiederum die (falsche) Schlussfolgerung, dass 100 mg Compound E die optimale Dosis sei. Tatsächlich belegen seine Untersuchungen jedoch nur, dass der menschliche Organismus diese Vorgehensweise (allmähliche Absenkung einer hohen Initialdosis) nicht toleriert! – Abgesehen davon war die Initialdosis für das Experiment von 1948 gezielt sehr hoch festgelegt worden, um kurzfristig Therapieerfolge zu erzielen, denn der potenzielle Produzent (Merck) musste erst noch von der synthetischen Herstellung der Substanz im industriellen Maßstab überzeugt werden.

Hinzu kommt, dass die Untersuchungen ausnahmslos an schweren Rheumafällen vorgenommen wurden,[67] wohingegen unklar ist, in welchem Rheumastadium (es gibt insgesamt vier) sich die Frauen befanden, an denen er die Patientenbeobachtungen vornahm. Henchs letztliche Verallgemeinerung der Höhe der Dosis für alle Rheumapatienten ist also absolut willkürlich, denn viele Parameter waren schlichtweg unklar und / oder noch nicht definiert (z. B. stammt die heute gebräuchliche Rheumastadieneinteilung nach Steinbrocker et al. von 1949)[68]!

Carlisle übernahm, und in seiner Nachfolge die gesamte Schulmedizin, Henchs / Kendalls Festlegung der therapeutisch wirksamen Dosis nicht nur ungeprüft für Compund E, sondern diese Festlegung wurde im Wesentlichen auch für andere, wirkungsstärkere Glukokortikoide bis zum heutigen Tage beibehalten, und für generell alle chronischen Krankheiten verallgemeinert. Dies gilt auch für die Multiple Sklerose (wobei auch bei schwangeren Multiple Sklerose-Patientinnen im 2. und 3. Trimenon das gleiche Phänomen zu beobachten ist, wie bei schwangeren Rheumatikerinnen)[69]!

Die Betrachtung der historischen Entwicklung des möglichen und dann auch tatsächlichen Glukokortikoideinsatzes zur Therapie der Multiplen Sklerose unterstreicht diesen Kausalnexus: Es fällt auf, dass diesem Arzneimittel zunächst (in der Nachfolge Carlisles) mindestens 16 Jahre lang (1950 bis 1966) völlig die Wirksamkeit in Bezug auf die Enzephalomyelitis disseminata abgesprochen wurde. Danach fand dann in der Zeit von 1972 bis 1998 sowohl eine kontinuierliche Dosiserhöhung als auch eine Steigerung in der Wirkkraft der eingesetzten Glukokortikosteroide statt. – Empfahl Poek 1972 noch 100 mg „Prednison“, waren es 1978 bereits 100 mg „Decortilen“ und 1992 dann 100 mg „Methylprednisolon“.

Interessant ist auch, dass Poek 1972 die Anwendung von Prednison auf die Behandlung von Entzündungsherden in der Medulla oblongata und Opticusneuritis beschränkt. Die Wirkung von Kortikosteroiden in diesen Bereichen des ZNS scheint für ihn evident zu sein. Eine Erklärung dafür, warum eine Wirkung z. B. im Thalamus, der genauso ein Bestandteil des ZNS ist, weniger oder gar unwahrscheinlich ist, bleibt er schuldig.

Die Entwicklung zu immer höheren Dosen immer wirkungsstärkerer Glukokortikoide gipfelt in Poeks bzw. Hackes Behauptung von 2006, dass die Gabe von 100 mg Methylprednisolon mit einem Placeboeffekt gleichzusetzen sei. – Dazu ist anzumerken, dass die alte Dosierungsempfehlung durch die viel gepriesene Methode der Doppelblindstudie verifiziert wurde. Daraus ergibt sich wiederum die Frage, ob die Ärzte zu Beginn der 1970er Jahre nachlässig arbeiteten oder ob die Methode der Doppelblindstudie als solche ungeeignet ist, um eine korrekte Dosierungsempfehlung zu ermitteln!

Die Fehlannahmen der Wissenschaftler in der frühen Phase der Erforschung des Kortisols beruhen auf einer unglücklichen Verkettung von Umständen. Wirklich skandalös hingegen ist, dass die physilogischen Konzentrationsstärken mittlerweile gut erforscht sind, aber bisher keine Rückschlüsse daraus auf die Dosierung und Anwendung der synthetischen Glukokortikoide gezogen wurde!

Die Schwierigkeit bei der Ermittlung der korrekten Glukokortikoiddosis zur Therapie der Multiplen Sklerose liegt in der Natur der Sache selbst begründet, denn man kann nicht, trivial formuliert, den Kopf des (lebenden) MS-Kranken aufschneiden und dem Arzneimittel auf der zellularen Ebene im ZNS des Patienten ‚bei der Arbeit zuschauen‛. Aus eben diesem Grund ist auch die Erforschung der MS-Pathogenese selbst nicht möglich!

Für die Multiple Sklerose, die als das „Rheuma des Nervensystems"[70] gilt, wird eine autoimmune Pathogenese angenommen, bei der die T4-Lymphozyten eine maßgebliche Rolle spielen sollen.[71] Doch nahezu unser gesamtes (vermeintliches) Wissen über die autoimmunen Krankheitsprozesse der Multiplen Sklerose basiert eben aufgrund der nicht beobachtbaren MS-Pathogenese auf dem Tiermodell, der „Experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis“ (kurz: EAE). – Zwar lassen sich tatsächlich bei der Sektion und histologischen Untersuchung des ZNS von toten MS-Kranken meistens T4-Lymphozyten in den Erkrankungsherden finden, jedoch weiß man seit einigen Jahren, dass ‚normale‛ Immunzellen auch in das Gehirn von Schlaganfallpatienten einwandern,[72] und niemand würde auf den Gedanken kommen, den Schlaganfall in eine Autoimmunerkrankung umzudeuten!

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Exkurs zur Erforschung der MS durch die Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis ( kurz EAE): Entscheidend für das Bild von der Multiplen Sklerose als Autoimmunkrankheit ist das Tiermodell, die sogenannte EAE,[73] weil sie die Beobachtung der (vermeintlichen) Pathogenese der MS auf der zellularen Ebene, unter dem Mikroskop ermöglicht. Hierfür werden die erkrankten Versuchstiere nach einer gegebenen Zeit getötet, und ihr ZNS histologisch untersucht. Diese Vorgehensweise ist natürlich beim Menschen nicht möglich.

Weil Tiere jedoch nicht an Multipler Sklerose erkranken, werden ihnen Proteine der die Nervenfasern umgebenden Myelinscheiden injiziert. Tatsächlich muss jedoch zur Auslösung einer EAE bei möglichst vielen Versuchstieren den Myelinproteinen das „Freund-Adjuvans“ hinzugefügt werden. Das sogenannte „kommplette Freund-Adjuvans (kurz KFA)“ besteht aus Mineralöl, durch Hitze abgetötete Tuberkelbazillen und einem Emulgator.[74]

Bis auf weiteres kann die EAE nicht ersetzt werden, weil auch moderne bildgebende Verfahren, wie z. B. die Magnetresonanztomographie (kurz MRT)[75], nicht dazu geeignet sind, Bilder auf der zellulären Ebene, der Ebene des Immunsystems, zu machen und das Krankheitsgeschehen sowie die Wirkung von Arzneimitteln auf die Immunzellen im ZNS des lebenden Patienten zu beobachten. Immerhin ist es jedoch möglich, das Abklingen des Entzündungsprozesses mit Hilfe bestimmter Kontrastmittel im MRT sichtbar zu machen.[76] – Es gibt zwar noch zwei weitere Tiermodelle der MS, aber zusammengenommen sind alle drei Modelle unter sich ähnlicher, als jeweils zur menschlichen Multiplen Sklerose.[77] – Letztendlich weiß man relativ viel über die Pathogenese der tierischen EAE, aber ziemlich wenig über die der menschlichen MS!

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Die objektive Wahrheit im Fall der Multiplen Sklerose ist also, dass niemand, auch kein sogenannter Experte, weiß, was diese Krankheit eigentlich ist, weil sich auf der zellularen Ebene beim Menschen nur ihre Folgen beobachten lassen (sobald der MS-Kranke tot ist), nicht aber der Krankheitsprozess selbst! Dazu ist noch anzumerken, dass die Symptome der Multiplen Sklerose lediglich eine Folge der Entzündungsprozesse im ZNS sind und nicht die Multiple Sklerose selbst. Das bedeutet, dass Glukokortikosteroidpräparate prinzipiell die Entzündung selbst gestoppt haben könnten, ohne dass es zu einer Besserung der Symptome kommen muss, denn das Abklingen der Symptome geht mit der Regenerationsfähigkeit der Markscheiden einher, der sogenannten „Remyelinisierung“.[78] Sind die Markscheiden komplett demyelinisiert, findet auch die Regeneration nicht mehr statt![79] – Daraus folgt, dass die Ergebnisse einer Doppelblindstudie zur Wirksamkeit bzw. Dosierungsempfehlung der Kortikosteroidtherapie bei Multipler Sklerose in extremer Weise davon abhängig sind, ob sich die Studienteilnehmer bereits in einem fortgeschrittenen MS-Stadium mit mehr oder weniger vielen vollständig demyelinisierten Plaques befinden!

Wie im Exkurs zur rheumatoiden Arthritis bereits dargestellt wurde, gilt auch sie als Autoimmunkrankheit. – Interessanterweise besaß Hench selbst jedoch (zumindest anfangs) keinerlei Vorstellung vom autoimmunen Krankheitsgeschehen der rheumatoiden Arthritis, denn die Erforschung der Immunologie im heutigen Sinne hatte gerade erst in den 1930er Jahren begonnen. Trotzdem gelang es Hench schon damals, eine wirksame Therapie gegen diese Krankheit zu ,erfinden', allein aufgrund von Patientenbeobachtungen, ohne dass er von einem Krankheitsgeschehen im Sinne der Virchowschen Zellularpathologie eine Vorstellung gehabt hätte!

Durch die Beobachtung des Krankheitsverlaufs schwangerer MS-Patientinnen lässt sich die Erkenntnis gewinnen, dass sich dieser analog zum Krankheitsverlauf schwangerer Rheumapatientinnen verhält. Eine hinreichende dialektische Schlussfolgerung wäre also, dass die Remissionen in Folge von Schwangerschaften bei beiden Krankheiten auf die gleiche unmittelbare Ursache, nämlich einen minimal erhöhten Kortisolspiegel im Blut der schwangeren Frau, zurückzuführen ist! – Die Beantwortung der Frage, ob Glukokortikoide bei der Multiplen Sklerose in erster Linie auf das Immunsystem der Kranken einwirken, oder aber in anderer Form wirksam werden (wir wissen, dass sie auf zellulärer Ebene eine Vielzahl von Aufgaben im Organismus wahrnehmen[80]), ist für eine erfolgreiche Therapie unwichtig!

Für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurde dann im Jahr 2000 eine medizinische Studie durchgeführt, die zeigte, dass auch mit einer Dosis von 5 mg Prednisolon (das entspricht ungefähr 25 mg Compound E)[81], gute Ergebnisse zu erzielen sind (diese Therapieform wird als „Low Dose Prednisolon Therapy“ – kurz LDPT – bezeichnet).[82] Der Neurologe Dr. Weihe spricht sich allerdings gegen die LDPT bei Multipler Sklerose aus, da ein langfristiger positiver Einfluss auf den Verlauf der Krankheit nicht belegt, und die langfristige Einnahme von Kortison dieser Dosierung hingegen mit schweren Nebenwirkungen verbunden sei (Kortison-Osteoporose).[83]

Der prinzipielle Denkfehler der Schulmedizin in Bezug auf die LDPT ist die Festlegung der Höhe der Dosis auf 5 mg Prednisolon, denn wenn man sich die natürliche Konzentrationsstärke von Kortisol im Blut von Schwangeren vor Augen führt, legt dies den Schluss nahe, dass auch diese Dosis willkürlich festgelegt wurde! – Immerhin weist die Studie in die richtige Richtung, denn sie beweist, dass mit einer Dosis, die nach Hench zu einem erneuten Ansteigen der Entzündungswerte führt, sehr wohl therapeutische Erfolge zu erzielen sind, und sollte die Forschug zu weiteren Studien mit noch stärker reduzierten Dosen bzw. schwächeren Kortisonpräparaten anregen!

Zusammenfassung der Kernthesen dieses Fazits:

  1. Von allem Anfang an wurden Glukokortikoide in wissenschaftlich nicht begründbaren Dosierungen verabreicht. – Die Höhe dieser Dosierungen wurde unreflektiert von einer Medizinergeneration zur nächsten weitergegeben; das gilt für die Glukokortikoidtherapie im Allgemeinen, und für die Therapien der rheumatoiden Arthritis und die der Multiplen Sklerose im Besonderen.
  2. Sowohl die Höhe der Dosierung als auch die Dauer der Therapie müssen sich am Vorbild der natürlichen Remissionen bei Rheuma und MS orientieren. Das bedeutet faktisch die Verabreichung kleinster Mengen über lange Zeiträume hinweg.
  3. Im Zusammenhang mit der möglichen Bedeutung der Initialdosis für die Wirkung der Glukokortikoidtherapie ist die Pulstherapie neu zu definieren. Das bedeutet, dass bei der Pulstherapie möglicherweise ein ‚Überraschungseffekt‛ für den Organismus eine bedeutendere Rolle spielt als die bloße Menge der verabreichten Glukokortikosteroide.
  4. Die Medizin muss sich von der Fixierung auf die Rückbildung der Symptome als Maßstab für die Glukokortikoidtherapie befreien und sie durch die Reduktion der Schubrate bzw. der Abnahme von Läsionen, die bei MRT-Aufnahmen sichtbar werden, ersetzen.
  5. Ferner muss die Fixierung auf die Klärung der Ätiologie und Pathogenese im Fall der Multiplen Sklerose aufgeben werden, weil sie aus gegebenen Gründen bis auf weiteres nur anhand eines absurden Tiermodells untersuchbar ist. – Die Erforschung des Tiermodells der Multiplen Sklerose ist Parawissenschaft; die Entwicklung von Arzneimitteln basierend auf diesem Tiermodell der MS ist Paramedizin!

 

 

6. Einzelnachweise

[1] Kuhn, Thomas S. [dt. Übersetzung Vetter, Hermann]: Die Struktur wissenschaftlicher Revolutionen, 2. revidierte Auflage, Frankfurt am Main 1976, S. 93.

[2] Ohne Autor: Internet Archive, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160515145659/https://de.wikipedia.org/wiki/Internet_Archive (15.05.2016)

[3] Meixner, Florian: Wissenschaftliche Publikationen im Netz, in: historicum.net, URL: https://www.historicum.net/themen/reformation/reformation-digital/reformation-im-www/institutionelle-und-wissenschaftliche-inhalte/wissenschaftliche-publikationen-im-netz/ (25.05.2016)

[4] Poek, Klaus: Neurologie – Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte, 2. Auflage, Berlin / Heidelberg / New York 1972, S. 344.

[5] THE EFFECT OF A HORMONE OF THE ADRENAL CORTEX (17-HYDROXY-11-DEHYDROCORTICOSTERONE:COMPOUND E) AND OF PITUITARY ADRENOCORTICOTROPHIC HORMONE ON RHEUMATOID ARTHRITIS* – PRELLMINARY REPORT BY: PHILIP S. HENCH, EDWARD C. KENDALL, CHARLES H. SLOCUMB, and HOWARD F. POLLEY - From the Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, U.S.A. – Ann Rheum Dis. 1949 Jun; 8(2): S. 98.

[6] Klinkenberg, Norbert: CORTISON – DIE GESCHICHTE DES CORTISONS UND DER KORTIKOSTEROIDTHERAPIE – EIN BEITRAG ZUR FORSCHUNGS- UND THERAPIEGESCHICHTE HEUTIGER MEDIZIN, Köln 1987, S. 88.

[7]

a) Ohne Autor: Cortison, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160421222150/https://de.wikipedia.org/wiki/Cortison (21.04.2016)

b) Ohne Autor: Cortisol, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160430111925/https://de.wikipedia.org/wiki/Cortisol (30.04.2016)

[8] Antwerpes, Frank / Offierowski, Nina / Weber, Bettina: Glukokortikoid, in: DocCheck Flexikon, URL: http://web.archive.org/web/20160315091901/http://flexikon.doccheck.com/de/Glukokortikoid?utm_source=www.doccheck.com&utm_medium=web&utm_campaign=DC%2BSearch (15.03.2016)

[9]

a) Bender, Sabine: DIE PTA IN DER APOTHEKE, Oktober 2015, S. 93.

b) Ohne Autor: Cortison, in Lexikon der Biochemie: http://www.spektrum.de/lexikon/biochemie/cortison/1400 (25.03.2016)

[10] Langer, H. E.: Prednisolon-Äquivalent, in: rheuma-online, URL: http://web.archive.org/web/20140709012658/http://www.rheuma-online.de/a-z/p/prednisolon-aequivalent.html (09.07.2014)

[11] Antwerpes, Frank / Offierowski, Nina / Weber, Bettina: Glukokortikoid, in: DocCheck Flexikon, URL: http://web.archive.org/web/20160315091901/http://flexikon.doccheck.com/de/Glukokortikoid?utm_source=www.doccheck.com&utm_medium=web&utm_campaign=DC%2BSearch (15.03.2016)

[12] Kohl, Franz: Cortison, die Wunderdroge gegen Rheuma, Eschborn 2001, in: kraniopharyngeom.de, URL: http://web.archive.org/web/20160311182326/http://kraniopharyngeom.de/infos/texte/cortison.htm (11.03.2016)

[13] THE EFFECT OF A HORMONE OF THE ADRENAL CORTEX (17-HYDROXY-11-DEHYDROCORTICOSTERONE:COMPOUND E) AND OF PITUITARY ADRENOCORTICOTROPHIC HORMONE ON RHEUMATOID ARTHRITIS* – PRELLMINARY REPORT BY: PHILIP S. HENCH, EDWARD C. KENDALL, CHARLES H. SLOCUMB, and HOWARD F. POLLEY - From the Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, U.S.A. – Ann Rheum Dis. 1949 Jun; 8(2): S. 97.

[14] Kaiser, Hans / Klinkenberg, Norbert: CORTISON – Die Geschichte eines Medikamentes, Darmstadt 1988, S. 50 und 52.

[15]

a) Nebenniere. In: Pschyrembel – Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994 Berlin / Boston, S. 1040 – 1042.

b) Antwerpes, Frank / Krieger, Tim / Sennholz, Hanno: Nebenniere, in: DocCheck Flexikon, URL: http://web.archive.org/web/20160402035204/http://flexikon.doccheck.com/de/Nebenniere (02.04.2016)

[16]

a) Ohne Autor: Hormon, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160422045158/https://de.wikipedia.org/wiki/Hormon#Definition (22.04.2016)

b) Haller, Lea: Cortison – Geschichte eines Hormons, 1900 – 1955, Zürich 2012, S. 25, 31 und 40 – 41.

[17] Haller: 2012, S. 76.

[18] Addison-Krankheit. In: Pschyrembel – Klinisches Wörterbuch, 266. Auflage, 2014 Berlin / Boston, S. 22 – 23.

[19] Haller: 2012, S. 76.

[20] Kaufmann, Hans P.: Arzneimittel-Synthese – Eine neuzeitliche Darstellung dieses für den Chemiker, Apotheker, Arzt und die pharmazeutische Industrie wichtigen Forschungsgebietes, Bd. 1, Heidelberg 1953, S. 499.

[21] Haller: 2012, S. 105.

[22] Rook, Thom W.: The quest for cortisone, Michigan 2012, S. 117, 131.

[23] Kendall, Edward C.: Cortisone, New York 1971, S. 99.

[24]

a) Ohne Autor: Druckkabine, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160515145833/https://de.wikipedia.org/wiki/Druckkabine#Geschichte

b) Ohne Autor: Druckanzug / Piloten-Höhenschutzanzug, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20150908203012/https://de.wikipedia.org/wiki/Druckanzug#Piloten-H.C3.B6henschutzanzug (08.09.2015)

[25] Kendall, Edward C.: Cortisone, New York 1971, S. 99.

[26] Ebd. S. 121 bis 122.

[27] Klinkenberg, Norbert: CORTISON – DIE GESCHICHTE DES CORTISONS UND DER KORTIKOSTEROIDTHERAPIE – EIN BEITRAG ZUR FORSCHUNGS- UND THERAPIEGESCHICHTE HEUTIGER MEDIZIN, 1987 Köln, S. 70 – 71.

[28]

a) Philip S. Hench: The Reversibility of Certan Rheumatic and Non-rheumatic Conditios by the Use of Cotisone or of the Pituitary Adrenocorticotropic Hormone. Nobel Lecture, December 11, 1950, in: The Nobel Foundation (Hg.): Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1942 – 1962. Amsterdam 1964 [1950], S. 318.

b) Hench / Kendall / Slocumb / Polley: Ann Rheum Dis. 1949 Jun; 8(2): S. 98.

[29] Rook: 2012, S. 129 bis 130.

[30] Hench / Kendall / Slocumb / Polley: Ann Rheum Dis. 1949 Jun; 8(2): S. 99.

[31]

a) Ohne Autor: Blutsenkungsreaktion, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160311083842/https://de.wikipedia.org/wiki/Blutsenkungsreaktion (11.03.2016)

b) Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit. In: Pschyrembel: 2014

[32] Hench / Kendall / Slocumb / Polley: Ann Rheum Dis. 1949 Jun; 8(2): S. 97

[33] Glukokortikoide. In: Pschyrembel: 2014, S. 798 – 799.

[34] rheumatoide Arthritis. In: Pschyrembel: 2014, S. 172 – 174.

[35] Kaiser, Hans / Klinkenberg, Norbert: 1988, S. 51 – 52.

[36] Ohne Autor: Immunologie, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160424221103/https://de.wikipedia.org/wiki/Immunologie#Beginn_immunologischer_Forschung (24.04.2016)

[37] Ohne Autor: Multiple Sklerose (MS): Ursachen, in: onmeda.de, URL: http://web.archive.org/web/20160412092708/http://www.onmeda.de/krankheiten/multiple_sklerose-ursachen-1471-3.html (12.04.2016)

[38]

a) Witte, Felicitas: Multiple Sklerose – Immunsystem, in: netdoktor.de, URL: http://web.archive.org/web/20091003083335/http://www.netdoktor.de/Krankheiten/Multiple-Sklerose/Wissen/Multiple-Sklerose-Immunsystem-9931.html (03.10.2009)

b) Bellmann-Strobl, Judith: Läsionsentwicklung in der Multiplen Sklerose: eine prospektive klinische und kernspintomographische Verlaufsuntersuchung, Berlin 2010, S. 12.

[39] Ulrich, Oliver: DAS IMMUNSYSTEM DES ZNS - MOLEKULARE MECHANISMEN DER BALANCE ZWISCHEN SCHUTZ UND SCHÄDIGUNG,in: MAGDEBURGER WISSENSCHAFTSJOURNAL, 1-2/2005, S. 3.

[40] Odoardi, Francesca / Sie, Christopher / Streyl, Kristina / Ulaganathan, Vijay K. / Schläger, Christian / Lodygin, Dimitri / Heckelsmiller, Klaus / Nietfeld, Wilfried / Ellwart, Joachim / Klinkert, Wolfgang E. F. / Lottaz, Claudio / Nosov, Mikhail / Brinkmann, Volker / Spang, Rainer / Lehrach, Hans / Vingron, Martin / Weckerle, Helmut / Flügel-Koch, Cassandra / Flügel, Alexander: T cells become licensed in the lung to enter the central nervous system, in: nature.com, URL: http://web.archive.org/web/20151031104604/http://www.nature.com/nature/journal/v488/n7413/full/nature11337.html (31.10.2015)

[41] Bellmann-Strobl, Judith: Läsionsentwicklung in der Multiplen Sklerose: eine prospektive klinische und kernspintomographische Verlaufsuntersuchung, Berlin 2010, S. 12.

[42] Rook: 2012, S. 140 bis 141.

[43] Glyn, John: The discovery and early use of cortisone. In: J R Soc Med. 1998 Oct; 91(10), S. 515.

[44] Rook: 2012, S. 133 bis 134.

[45] Ohne Autor: Lexikon der Chemie – Nebennierenrindenhormone, in: spektrum.de, URL: http://www.spektrum.de/lexikon/chemie/nebennierenrindenhormone/6203&_druck=1 (15. März 2016)

[46] Kendall: 1971, S. 114.

[47] Rook: 2012 S. 140.

[48] Carlisle, James M.: Cortisone (compound E); summary of its clinical uses. British Medical Journal. 1950;2(4679):590-5.

[49] Rook: 2012 S. 147 bis 150.

[50] Poek, Klaus: Einführung in die klinische Neurologie, Berlin / Heidelberg / New York 1966, S. 272.

[51] Ohne Autor (Hg. AMSEL / DMSG): Multiple Sklerose – Eine Zeitreise, in: geschichte-der-ms.de: https://web.archive.org/web/20140517134203/http://geschichte-der-ms.de/ (17.05.2014)

[52] Poek: 1972, S. 344.

[53] Poek, Klaus: Neurologie – Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte, Berlin / Heidelberg / New York 1978, 5. Auflage, S. 264.

[54] Poek, Klaus: Neurologie, Berlin / Heidelberg / New York 1992, 8. Auflage, S. 335.

[55] Ohne Autor (Hg. Deutsche Rheuma Liga): medikamentenfuehrer_3.1 – Kortison-Präparate, in: rheumaliga.de, URL: https://www.rheuma-liga.de/.../user.../medikamentenfuehrer_3.pdf (15.05.2016)

[56] Poek, Klaus: Neurologie, Berlin / Heidelberg / New York 1998, 10. Auflage, S. 507.

[57] Hacke, Werner / Poek, Klaus:  Neurologie, Heidelberg 2006, 12. Auflage, S. 498.

[58] Leitlinien der DGN 2008 – Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose, S. 9 bis 10.

[59] Schindler, A. E.: Endokrinologie des 2. und 3. Trimenon der normalen Schwangerschaft. In: Grundlagen und Klinik der menschlichen Fortpflanzung (Hgg. Lauritzen, C. / Nieschlag, E. / Schneider, H. P. G.), Berlin / New York 1988, S. 154.

[60] Ohne Autor: Gramm, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160402182318/https://de.wikipedia.org/wiki/Gramm (02.04.2016)

[61] Göbel, Wolfgang: "Pregl, Fritz", in: Neue Deutsche Biographie 20 (2001), S. 685-686 [Onlinefassung], URL: http://www.deutsche-biographie.de/pnd11890986X.html

[62] Ohne Autor: Fritz Pregl, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160408030326/https://de.wikipedia.org/wiki/Fritz_Pregl#Arbeit (08.04.2016)

[63] Göbel 2001: "Pregl, Fritz", S. 685-686

[64]

a) Ebd., S.685-686

b) Szabadváry, Ferenc (dt. Übersetzung: Kerstein, Günther): Geschichte der analytischen Chemie, Braunschweig 1966, S. 208.

[65] Ohne Autor: Fritz Pregl, in: Nobelprize.org, URL: http://web.archive.org/web/20160505124243/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1923/pregl-bio.html (06.05.2016)

[66] Ebd.

[67] Hench / Kendall / Slocumb / Polley: Ann Rheum Dis. 1949 Jun; 8(2): S. 98.

[68] Arthritis, rheumatoide. In: Pschyrembel: 1994, S. 117 – 118.

[69] Ohne Autor (Hg. Max-Planck-Institut für Psychiatrie): Multiple Sklerose -- Die häufigsten Fragen: 11. MS und Schwangerschaft, in: Max-Planck-Institut für Psychiatrie (Deutsche Forschungsanstalt für Psychatrie), URL: https://web.archive.org/web/20131023120457/http://www.mpipsykl.mpg.de/clinic/erkrankungen/ms/index.html (23.10.2013)

[70] Dr. med. habil. Christoph Heesen (Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf) in einem Interview mit der 3sat-Sendung „nano“; Beitrag „Heilige Medizin - Weihrauch heilt - Nebenwirkungen sind unklar“, gesendet am Montag den 16. September 2013, URL: http://web.archive.org/web/20160527071452/http://www.3sat.de/page/?source=/nano/medizin/171975/index.html (27.05.2016)

[71] Antwerpes, Frank / Mokli, Yahia / Sutter, Daniel Olivier: Multiple Sklerose, in: DocCheck Flexikon, URL: http://web.archive.org/web/20150920011556/http://flexikon.doccheck.com/de/Multiple_Sklerose (20.09.2015)

[72] Ohne Autor: Schlaganfall: Radikales Umdenken in der Forschung nötig, in: Pressemitteilungen des Universitätsklinikums Frankfurt -- Goethe-Universität, URL: http://www.kgu.de/presse/pressemitteilungen/article/2013/01/07/schlaganfall-radikales-umdenken-in-der-forschung-noetig.html (01.06.2016)

[73]

a) Antwerpes, Frank / Römer, Gunnar: Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, in: DocCheck Flexikon, URL: http://flexikon.doccheck.com/de/Experimentelle_autoimmune_Enzephalomyelitis (28.05.2016)

b) Ohne Autor: Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160513065948/https://de.wikipedia.org/wiki/Experimentelle_autoimmune_Enzephalomyelitis (13.05.2016)

[74]

a)Weihe, Wolfgang: Multiple Sklerose – Eine Einführung, 5. Auflage, Bad Zwesten 2010, S. 147 – 148.

b) Ohne Autor: Freund-Adjuvans, in: chemie.de, URL: http://www.chemie.de/lexikon/Freund-Adjuvans.html (28.05.2016)

[75] Ohne Autor: Magnetresonanztomographie, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160428154709/https://de.wikipedia.org/wiki/Magnetresonanztomographie (28.04.2016)

[76] Ohne Autor: Multiple Sklerose, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160414033333/https://de.wikipedia.org/wiki/Multiple_Sklerose (14.04.2016)

[77] Ohne Autor (Hg. DMSG): Maus und Ratte als Modell für Multiple Sklerose?, in: DMSG, URL: http://web.archive.org/web/20150716112448/http://www.dmsg.de/multiple-sklerose-news/index.php?w3pid=news&kategorie=forschung&anr=4970 (16.07.2015)

[78]

a) Franklin, Robin J. M.: Remyelinisierung: das nächste Behandlungsziel bei MS?, in: multiple sclerosis international federation, URL: http://web.archive.org/web/20100626192641/http://www.msif.org/de/publications/ms_in_focus/issue_11_stem_cells_and_remyelination_in_ms/remyelination_t.html (26.06.2010)

b) Ohne Autor (Hg. amsel): Umfangreiche Remyelinisierung bei Multipler Sklerose, in: amsel Das Muliple Sklerose Portal, URL: http://web.archive.org/web/20160529014430/http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/Umfangreiche-Remyelinisierung-bei-Multipler-Sklerose_2339 (29.05.2016)

[79] Ohne Autor: Multiple Sklerose, in: Wikipedia, URL: http://web.archive.org/web/20160414033333/https://de.wikipedia.org/wiki/Multiple_Sklerose#cite_note-68> (14.04.2016)

[80] Glukokortikoide. In: Pschyrembel: 1994, S. 553 – 554.

[81] Langer, H. E.: Prednisolon-Äquivalent, in: rheuma-online, URL: http://web.archive.org/web/20140709012658/http://www.rheuma-online.de/a-z/p/prednisolon-aequivalent.html (09.07.2014)

[82]

a) Rau, R. / Wassenberg, S. / Zeidler, H.: Low dose prednisolone therapy (LDPT) retards radiographically detectable destruction in early rheumatoid arthritis, in: Springer Link, URL: http://link.springer.com/article/10.1007/s003930070026 (29.05.2016)

b) Langer, H. E.: Cortison Einnahmeempfehlungen – 3. Low-Dose-Therapie , in: rheuma-online, URL: https://web.archive.org/web/20140708090009/http://www.rheuma-online.de/medikamente/cortison/cortison-einnahmeempfehlungen.html (08.07.2014)

[83] Weihe: 2010, S. 160.